Abstract
Le cellule tumorali richiedono sia energia che materiale per sopravvivere e duplicare in un ambiente competitivo. I nutrienti, come gli amminoacidi (AA), non sono solo una fonte calorica, in quanto possono modulare il metabolismo cellulare e modificare l’omeostasi degli ormoni. La nostra ipotesi è che i messaggi ambientali forniti dagli AA governino la dinamica della vita o della morte delle cellule tumorali e l’alterazione dell’equilibrio tra aminoacidi essenziali (EAA) e non essenziali (NEAA) (rispettivamente inferiore e superiore al 50%) presenti nelle sostanze nutritive potrebbe rappresentare uno strumento fondamentale per alterare i messaggi dipendenti dall’ambiente, controllando così il destino delle cellule tumorali.
In questo studio sono state testate due miscele di aminoacidi, una esclusivamente costituita da EAA e l’altra costituita da 85% essenziali e da 15% di aminoacidi non essenziali per esplorare i loro effetti sulla possibilità di sopravvivenza sia delle cellule sane che delle cellule tumorali e per chiarire I meccanismi molecolari coinvolti. Entrambe le miscele hanno esercitato (impiegato, adoperato) un effetto citotossico anti-proliferativo, dipendente dalla cellula, che coinvolge l’inibizione dell’attività proteasomica e la conseguente attivazione di autofagia e apoptosi. Questi risultati, oltre a convalidare ulteriormente la nozione della peculiare interdipendenza e una estesa interazione tra il sistema ubiquitina-proteasoma e l’autofagia, indicano che la variazione nel rapporto tra EAA e NEAA può influenzare profondamente la sopravvivenza delle cellule tumorali. Di conseguenza, la personalizzazione dei rapporti dietetici tra EAA e NEAA mediante specifiche miscele di aminoacidi può rappresentare una strategia promettente anticancro in grado di indurre in modo selettivo la morte delle cellule tumorali attraverso l’induzione dell’apoptosi sia attraverso l’inibizione del sistema proteasi-ubiquitico che l’attivazione di autofagia.
FEBS J. 2017 Apr 8. doi: 10.1111/febs.14081.
*Bonfili L1, Cecarini V1, Cuccioloni M1, Angeletti M1, Flati V2, Corsetti G3, Pasini E4, *Dioguardi FS5, Eleuteri AM1.
*Corresponding Author
LINK FEBS JOURNAL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.14081/full
LINK PUBMED: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28391610
Questa pubblicazione sulla prestigiosa rivista FEBS non è importante solo per quello che si potrebbe facilmente dedurre dal titolo, è importante perché descrive una rivoluzione copernicana nel guardare alla biologia del cancro, terapia e chemioterapia. Secondo il Prof. Dioguardi usando un razionale specifico si è aperta una porta su un mondo nuovo di cui per ora abbiamo solo una visione iniziale. Però quello a cui si è trovato di fronte grazie a questo studio, tecnicamente svolto alla Università di Camerino, è la possibilità di un immenso continente di possibili conoscenze la cui esplorazione deve ancora essere avviata.
Questo studio è un nuovo riferimento nel capire il rapporto fra cellula tumorale e ambiente in cui cerca di svilupparsi. È la prima dimostrazione che la cellula tumorale vive o muore in funzione di uno specifico “ambiente” in cui ha successo competitivo con le cellule normali.
È la prima dimostrazione di due fatti assai importanti e mai descritti prima: la cellula tumorale (si tratta di cellule del cancro del colon e della mammella in particolare) è adatta a sopravvivere in un ambiente ristretto. Pertanto, cambiare l’ambiente in cui vive, ovvero, cambiare l’apporto nutrizionale, trasforma l’efficienza della cellula tumorale a sopravvivere nel suo ambiente in una “arma” contro sé stessa, svelandone le fragilità metaboliche che la rendono cosi efficiente.
Come già descritto in una precedente pubblicazione*1 infatti, questo lavoro dimostra che il tumore si nutre e dipende particolarmente dagli aminoacidi non-essenziali (NEAA) presenti in maggioranza nelle proteine del cibo rispetto agli amino acidi essenziali (EAA). Se, invece, gli si mette a disposizione una miscela di aminoacidi che sia più ricca di essenziali, molto più ricca di essenziali e di conseguenza si riduce la percentuale di aminoacidi non essenziali, le cellule sane si irrobustiscono, mentre le cellule tumorali muoiono. Le cellule tumorali, dimostra questo lavoro scientifico, sono incapaci di gestire un metabolismo in cui la nutrizione sia portatrice di rapporti fra EAA e NEAA diversi da quelli presenti nella alimentazione e nelle proteine del corpo umano.
È già stato dimostrato, in effetti, che se si aumenta la percentuale di EAA nella dieta, gli animali vivono più a lungo*2. Adesso sappiamo anche che le cellule tumorali in queste stesse condizioni hanno maggiore probabilità di morire.
*1 Anticancer Agents Med Chem. 2016;16(1):89-100.
Nutrition, Nitrogen Requirements, Exercise and Chemotherapy-Induced Toxicity in Cancer Patients. A puzzle of Contrasting Truths?
Flati V, Corsetti G, Pasini E, Rufo A, Romano C and Francesco Saverio Dioguardi
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26299664
*2 Cell Metab. 2010 Oct 6;12(4):362-72. doi: 10.1016/j.cmet.2010.08.016.
Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice.
D’Antona G, Ragni M, Cardile A, Tedesco L, Dossena M, Bruttini F, Caliaro F, Corsetti G, Bottinelli R, Carruba MO, Valerio A, Nisoli E.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20889128https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20889128
Wasting and microbiota derangement induced by a peculiar “fed ad libitum”, normocaloric diet providing 20% nitrogen but deprived of essential amino acids. An experimental model
Giovanni Corsetti 1, Claudia Romano 1, Evasio Pasini 2, Vincenzo Flati 3, Guerino Lombardi 4, Roberto Bevilacqua 5, Francesco S. Dioguardi 6
1 Department of Clinical and Experimental Sciences, Division of Human Anatomy and Physiopathology, University of Brescia, Brescia, Italy,
2 S. Maugeri Foundation, IRCCS, Cardiology Rehabilitation Division, Medical Centre of Lumezzane, Brescia, Italy,
3 Department of Biotechnology and Applied Clinical sciences, University of L’Aquila, Italy,
4 Department of laboratory Animals, IZSLER, Brescia, Italy,
5 C Pozzo Foundation, Milano, Italy,
6 Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan, Milan, Italy
Background and aims: An experimental model of sarcopenia wasting and cachexia (SWC) was induced by a normocaloric diet. SWC is rapidly induced by the absence of essential amino acids (EAA) in quantitatively normal nitrogen intake.
Methods: Two groups of middle aged Balb/C male mice were fed according AIN93A-NIH7A rules for total nitrogen content. One group (n=11, NonEAA) was fed with a diet providing nitrogen as 100% NonEAA, second group (n=5, Controls) was fed with Purina chow. Both feed and water were provided ad libitum.
Results: NonEAA animals lost 30% of body weight (BW) after 21 days, although caloric intake was the same than in Controls. Organ weight/BW ratio in NonEAA vs Controls significantly increased in heart (1.01 ± 0.3 vs 0.66 ± 0.2), and decreased in kidneys (1.76 ± 0.2 vs 1.93 ± 0.1) and spleen (0.26 ± 0.05 vs 0.49 ± 0.12). In NonEAA group, E.Coli and fecal coliforms, multiplied and dominated the microbiota yet after 5 days, also increased were colonies of Mycetes. On the contrary, in gut flora of Controls, Lactobacillus was dominant.
In NonEAA group, serum albumin level decreased (22.6 ± 1.7 vs 28.7 ± 2.5 g/L), while the urea level increased (14.4 ± 3 vs 8.5 ± 2 mmol/L), compared to control animals. In NonEAA were also altered blood white cells: neutrophils increased (59.2% ± 6 vs 23% ± 5), while lymphocytes (37.3% ± 6.7 vs 73.7% ± 5.2) and platelets (542 ± 279 vs 1028 ± 486 K/µ) decreased.
Conclusions: diets containing excess of NonEAA may induce SWC in experimental models. This model further underlines pivotal role of EAA in nourishing demanding patients. Microbiota derangement follows malnutrition, thus treating microbiota without contemporarily treating protein malnutrition would fail to reach its goals. The question is if the anatomical and hystochemical modifications, and peculiarly those of liver, heart, kidneys and spleen, as well as those of microbiota, may be reversed, and at what extent, by re-nourishing SWC induced by “qualitative” malnutrition.
507 Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2015; 6: 398-C509
DOI: 10.1002/jcsm.12087
WUWHS
Congresso Mondiale dedicato alla cura delle ulcere della pelle, il World Union Wound Healing Societies (WUWHS) che quest’anno si è tenuto a Firenze dal 25 al 29 settembre. Si tratta della più importante conferenza internazionale dedicata ai più recenti studi ed evidenze sul trattamento delle ulcere cutanee.
Al Congresso sono stati presentati i risultati di uno studio longitudinale controllato effettuato su 5 centri ospedaliero universitari della Regione Marche. Ogni centro ha arruolato 2 soggetti vulnopatici, con 1 o 2 lesioni da pressione e con un quadro clinico di ipoalbuminemia.Tali soggetti hanno assunto per 90 giorni un sostegno nutrizionale per OS a base di aminoacidi essenziali e loro derivati con posologia di 5gr per 2vv/die.
CONCLUSIONI: La sola gestione locale delle lesioni, seppur con prodotti locali innovativi, non consente spesso un risultato duraturo e stabile. L’adeguato apporto aminoacidico e la valutazione dei parametri nutrizionali di questi malati diviene condizione imprescindibile per la terapia e la guarigione.
Dei vari integratori alimentari oggi presenti ve ne sono alcuni che hanno specifiche azioni sul trofismo cutaneo, capaci di stimolare la rigenerazione tissutale al pari delle medicazioni locali. E’ ormai considerazione generale che l’approccio alle lesioni da pressione non può più essere solo di tipo locale.
Diabetes
2015 Jan;64(1):49-59. doi: 10.2337/db14-0312. Epub 2014 Jul 28.
Impaired Adiponectin Signaling Contributes to Disturbed Catabolism of Branched-chain Amino Acids in Diabetic Mice.
Lian K1, Du C1, Liu Y1, Zhu D1, Yan W1, Zhang H2, Hong Z1, Liu P3, Zhang L1, Pei H1, Zhang J1, Gao C1, Xin C1, Cheng H1, Xiong L4, Tao L5.
La Adiponectina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo regola il metabolismo degli amino acidi ramificati (BCAA – Branched Chain Amino Acids). Questo spiegherebbe l’accumulo degli stessi nei pazienti obesi e con il diabete.
American Journal of Clinical Nutrition
2015 ajcn.090290; First published online November 26, 2014
A high whey protein–, leucine-, and vitamin D–enriched supplement preserves muscle mass during intentional weight loss in obese older adults: a double-blind randomized controlled trial
Amely M Verreijen, Sjors Verlaan, Mari€elle F Engberink, Sophie Swinkels, Johan de Vogel-van den Bosch, and Peter JM Weijs
Un supplemento contenente un’alta quantità di whey protein, arricchito di leucina e vitamina D, se comparato a una dieta di controllo isocalorica, preserva la massa muscolare degli arti nei soggetti obesi anziani sottoposti ad una dieta ipocalorica e a un programma di esercizio fisico di resistenza. Può pertanto ridurre il rischio di sarcopenia (riduzione della massa muscolare).
Am J Clin Nutr
2014 Apr;99(4):761-2. doi: 10.3945/ajcn.114.084772. Epub 2014 Feb 26.
Protein requirements: methodologic controversy amid a call for change.
Fukagawa NK1.
La pubblicazione sottolinea la necessità di introdurre adeguate quantità di proteine in funzione dell’età: più si diventa anziani, o più si è malati, più ne servono.
Anticancer Agents Med Chem
2015;16(1):89-100
Nutrition, Nitrogen Requirements, Exercise and Chemotherapy-Induced Toxicity in Cancer Patients. A puzzle of Contrasting Truths?
Flati V, Corsetti G, Pasini E, Rufo A, Romano C, Dioguardi FS
Gli aminoacidi possono modulare il metabolismo cellulare e controllare il destino delle cellule regolando la sopravvivenza e la morte cellulare. I meccanismi molecolari coinvolti sono mediati dai complessi di mTOR, in particolare dall’attività delle sub-unità mTORC1 e di mTORC2. Le attività di questi complessi sono finemente regolate e l’avanzamento continuo delle conoscenze sulla composizione della loro funzione sta rivelando che variazioni del loro equilibrio possono determinare il destino delle cellule. Questo è importante per le cellule normali sane, ma sta diventando chiaro, ed è ancora più importante, che il bilanciamento dell’attività di mTORC può condizionare il destino cellulare delle cellule tumorali. In questo lavoro discutiamo le evidenze che supportano l’integrazione di aminoacidi come arma di lotta contro il cancro assieme ad una possibile strategia per contrastare la tossicità sui cardiomiociti associata alla chemioterapia, proprio grazie a modifiche del bilanciamento delle attività delle sub-unità di mTOR.ella medicazione locale.
Am J Clin Nutr
2015 Apr 29. pii: ajcn084095. [Epub ahead of print]
Effective translation of current dietary guidance: understanding and communicating the concepts of minimal and optimal levels of dietary protein.
Rodriguez NR1, Miller SL1.
È importante dare quantità sufficienti di proteine per una corretta nutrizione, ma il concetto più moderno è tenere conto della “densità nutriente” delle proteine, che è stabilita dalla quantità di amino acidi essenziali (EAA – Essential Amino Acids) che contengono.
ACTA VULNOLOGICA · OCTOBER 2015
10/2015; 13(3):171-176
Nutrition and skin healing, the role of nitrogen intake. Is “from in” predominant on “from out” ?
G. CORSETTI 1, E. PASINI 2, C. ROMANO 1, F. S. DIOGUARDI 3
La cute è un organo, e non solamente un tessuto, che costituisce l’8% del peso corporeo di un adulto sano. Il contenuto proteico della cute, in cui predomina il collagene, a sua volta costituisce il 50% del peso di questo tessuto. Pertanto, è comprensibile che le proteine contenute nella cute siano in rapporto con lo stato metabolico del corpo,
e quindi che la cute sintetizzi nuove proteine o le catabolizzi per provvedere il rifornimento di substrati azotati al metabolismo secondo le esigenze e le necessità del resto del corpo. Noi abbiamo dimostrato che diete a bassa qualità di contenuto in aminoacidi, cioè povere in amino acidi essenziali, rapidamente compromettono la densità del collagene e sbilanciano il rapporto fra sintesi e catabolismo, inducendo una alterazione negativa della sintesi del collagene cutaneo. Perciò, suggeriamo che controllare con regolarità almeno i livelli di albumina plasmatica, un marcatore generale di sintesi proteica adeguata, sia un semplice e facilmente disponibile metodo sia per identificare i pazienti a maggior rischio di lesioni spontanee, come le piaghe da decubito, sia per comprendere se il fallimento della terapia topica nella riparazione di qualunque lesione sia da ascriversi alla malnutrizione del paziente e non alla inadeguatezza della medicazione locale.
J Cachexia Sarcopenia Muscle
2011 Jun;2(2):75-80. Epub 2011 Jun 11.
Clinical use of amino acids as dietary supplement: pros and cons.
Dioguardi FS
Una completa analisi dei pro, (molti) e dei contro (pochi e specifici per alcuni AA) in ogni condizione metabolica e soprattutto nelle malattie.
European Journal of Clinical Nutrition
69, 179-186 (February 2015) | doi:10.1038/ejcn.2014.266
Dietary whey protein influences plasma satiety-related hormones and plasma amino acids in normal-weight adult women
Chungchunlam SM1, Henare SJ1, Ganesh S2, Moughan PJ1
J Mol Biomark Diagn
2014, 5:3 http://10.4172/2155-9929.1000177
Biomarkers to Identify Protein Metabolism Impairment in Chronic/Acute Diseases
Evasio Pasini, Roberto Aquilani, Gianni Corsetti and Francesco Saverio Dioguardi
È una revisione accurata dei più diversi metodi per diagnosticare la malnutrizione proteica. Individua nel dosaggio dell’albumina il metodo più semplice per identificare la malnutrizione.
Studi clinici dimostrano che la malnutrizione proteica è presente in circa il 45% dei pazienti ospedalizzati anziani, specialmente con malattie croniche, nei paesi industrializzati. La compromissione del metabolismo azotato causata da malnutrizione proteica provoca catabolismo compensatorio delle proteine del corpo, ma particolarmente grave è la perdita di proteine e di massa muscolare, con conseguente sarcopenia, cachessia, aumento del rischio di infezioni, aumentata degenza in ospedale e significativa mortalità. In previsione di più sofisticati biomarcatori genetici e/o molecolari che dovrebbero arrivare in futuro, qui è presentato un semplice razionale per l’uso di biomarcatori ripetibili che possano essere usati abitualmente dal medico al letto dei pazienti cronici. Questo razionale potrebbe aiutare i clinici non solo a identificare velocemente, ma anche a monitorare nel tempo l’evoluzione della compromissione del metabolismo proteico ed il successo della terapia nutrizionale.
L’identificazione e il trattamento del metabolismo delle proteine e relative anomalie, prima che diventino troppo severe e irreversibili, è indispensabile per il successo di qualsiasi programma terapeutico.